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DPP-4-Hemmer und GLP-1-Analoga: Hoffnung für die Zukunft

(09.07.2009) Das verminderte, unzureichende Ansprechen der Zellen des menschlichen Körpers auf Insulin (Insulinresistenz) und in der Folge die hohen Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) sind die Hauptkennzeichen des Typ 2 Diabetes. Zusätzlich ist, neben dem allmählichen Untergang der insulinproduzierenden Betazellen, die hormonelle Feinregulation durch Inkretine, Glukagon und Insulin nach einer Mahlzeit gestört. Das uneingeschränkte Ziel der Behandlung muss es somit sein, dieses Ungleichgewicht möglichst wiederherzustellen.





Foto: DAK/Wigger

Einen neuen therapeutischen Ansatz in der Diabetesbehandlung bieten hier die Inkretinmimetika, Substanzen, die die physiologischen Effekte des Hormons GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1) nachahmen. GLP-1 gehört ebenso wie das GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptid) zur Gruppe der Inkretine. Inkretine sind Hormone, die nach dem Essen vom Darm abgegeben werden, um die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse anzukurbeln. Hierbei wird GLP-1 von den L-Zellen und GIP von den K-Zellen des Darmes freigesetzt.

GLP-1 führt nicht nur zu einem Anstieg der Insulinsekretion, sondern unterdrückt zusätzlich die Freisetzung des Hormons Glukagon, das als Gegenspieler von Insulin den Glukosespiegel steigen lässt. Folge ist eine verbesserte Blutzuckerbalance.  Schließlich zeigen die Inkretinhormone noch einen weiteren wichtigen Effekt. Dieser betrifft die Regulation von Appetit und Sättigung sowie die Entleerung des Magens. Experimentell konnte bereits nachgewiesen werden, dass die Gabe von GLP-1 zu einer Zügelung des Appetits, zu einer Verstärkung des Sättigungsgefühls sowie einer Verzögerung der Magenentleerung führte.

Die aufgeführten physiologischen Effekte von GLP-1 belegen die therapeutische Potenz dieses Hormons zur Behebung typischer Symptome bei Diabetikern.  Seit langem ist bekannt, dass der Inkretineffekt bei Typ 2 Diabetikern vermindert ist. GIP bewirkt kaum noch Insulinfreisetzung. Typ 2 Diabetiker haben in der Regel niedrigere GLP-1-Spiegel im Vergleich zu Personen ohne Diabeteserkrankung. Die Insulinsekretion ist gestört und die Glukagonausschüttung oft erhöht. Die Patienten haben einen gesteigerten Appetit und eine beschleunigte Magenentleerung. Um genug Insulin zu bilden und den Blutzuckerspiegel wieder in die richtige Balance bringen zu können, muss dem Körper also zusätzliches GLP-1 von außen  zugeführt werden. Das Problem allerdings liegt nun darin, dass GLP-1 eine extrem kurze Halbwertszeit hat und innerhalb weniger Minuten durch die Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) zu unwirksamen Spaltprodukten abgebaut wird.

Der Fokus des Interesses liegt daher darin, eine GLP-1 Erhöhung zu erzielen. Hierbei werden in der Diabetestherapie zwei Wege beschritten, die unter anderem im Folgenden (Teil 1: GLP-1 Analoga; Teil 2: DPP-4 Hemmer) näher betrachtet werden. GLP-1 Analoga, die die Wirkung von natürlichem GLP-1 nachahmen und nicht so schnell durch DPP-4 abgebaut werden, sind eine neue Option zur Behandlung von Typ 2 Diabetikern. Ein anderer Weg, um GLP-1 therapeutisch nutzen zu können und die Wirkdauer zu verlängern, ist die Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Solche DPP-4 Hemmer verzögern die Abbaugeschwindigkeit des körpereigenen GLP-1 und verlängern dadurch seine Wirkdauer. Auf diese Weise kommt es glukoseabhängig zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels analog zur Wirkung natürlichen GLP-1. Neben den antidiabetischen Wirkungen der beiden erwähnten Substanzklassen liegt die Hoffnung darin, dass sie möglicherweise zu einer Wiederherstellung des Insulinsekretionsvermögens führen könnten. Genauer gesagt: eine Verhinderung des Absterbens Insulin-produzierender Betazellen, eine Neubildung von Betazellen aus Vorläuferzellen und ggf. auch eine Betazellvermehrung.  Erste Hinweise für eine Verbesserung des funktionellen Status der Insulinproduzierenden Betazellen gibt es bereits in tierexperimentellen Untersuchungen. 

Lesen Sie dazu mehr am nächsten Donnerstag hier auf www.Diabetes-heute.de.


Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin von Diabetes-heute.de, Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quellen:
1. Drucker DJ: Glucagon-like peptide 1 and the islet ß-cell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis. Endocrinology 144: 5145-5148, 2003
2. Drucker DJ and Nauck MA The incretin system: glucagons-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 368: 1696-1705, 2006
3. http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/Uebersicht_leitlinien_evidenzbasiert.php

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