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Gentherapie: Wie man dicke Mäuse wieder schlank bekommt

(30.04.2009) Eine interessantere Wohnungseinrichtung verbunden mit besseren sozialen Kontakten führt bei Mäusen zu vermehrter Nervenentwicklung, zu effektiverem Lernen mit besserer Gedächtnisleistung und Unempfindlichkeit für Schlaganfälle.




Daher wurde bei diesen Tieren im Hypothalamus, einem Bereich des Zwischenhirns, in der die für das Energie-Gleichgewicht zuständigen Gehirnregion liegt, eine Suche nach beteiligten Genen gestartet. Dabei wurde ein auf Nerven wirkender Faktor entdeckt (BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor), der durch die interessantere Wohnkultur im Vergleich zu dem von Mäusen aus „ärmeren Verhältnissen“ vermehrt gebildet wurde. BDNF war im Visier der Forscher, da bereits bekannt war, dass er auch Körpergewicht und Energiegleichgewicht kontrolliert. Dicke Mäuse haben eine verminderte BDNF-Wirkung.

Um zu klären, ob BDNF bei der kulturell günstiger gestellten Maus wirklich am besseren Gesundheitsstatus beteiligt ist, wurden veränderte Adeno-Viren mit dem BDNF-Gen beladen und gezielt in den Hypothalamus eingeschleust. Eine andere Gruppe der Tiere wurde zu fett ernährt, was - wie bei Menschen -  zu einer ernährungsinduzierten Fettsucht (DIO) führt.

Was geschah durch BDNF in stoffwechselgesunden Mäusen? Man sah den normalen Gewichtsabfall nach Operationen, der bei Mäusen etwa eine Woche dauert, wunderte sich aber darüber, dass die Tiere nicht aufhörten abzunehmen. Dabei waren Leptin- und Insulin-Werte vermindert wohingegen z. B. Adiponektin (ein Hormon, das u. a. die Insulinsensitivität reguliert und den Appetit senkt) stark erhöht war. Zudem waren Cholesterin und Triglyzeride erniedrigt.

Aufgrund des fortwährenden Gewichtsverlustes der gesunden Tiere wurden die Mäuse, die nach der Injektion durch fettreiche Kost (Hoch Fett Diät = HFD) dick gefüttert werden sollten, mit weniger Viren behandelt. Dennoch behielten sie ihr Ausgangsgewicht bei und das typische Fettsuchtprofil mit dem Anstieg von Insulin, Leptin und Fetten wurde nicht gefunden. Die einmalige Viren-Injektion hielt die genetische Regulation über mehr als zwei Monate aufrecht.

Der Einsatz von Gentherapie bei Menschen ist u. a. auf Grund der Ermittlung der richtigen Gendosis schwierig. Um die therapeutische Sicherheit zu verbessern, wurde ein Mechanismus entwickelt, der für den klinischen Einsatz geeignet sein könnte. Es handelt sich um eine selbstregulierende „genetische Bremse“ in Form einer mikroRNA, die die Wirkung des eingeschleusten BDNF-Gens wieder abmildert, wenn dieses seine Genprodukte vermehrt.

Dieses Konstrukt wurde in Mäuse mit einem bis dato nicht therapierbaren Leptinrezeptordefekt (Typ 2 Diabetes Maus Modell) eingeschleust, nachdem die Tiere den Diabetes im vollen Umfang entwickelt hatten. Auch bei diesen Tieren wurde ein dramatischer (und gesunder) Gewichtsabfall festgestellt. Aber im Gegensatz zu der Therapie OHNE die autoregulatorische mikroRNA stabilisierte sich das Körpergewicht nach etwa einem Monat und blieb danach weitere drei Monate konstant. Alle Parameter verbesserten sich: Insulinsensitivität, Glukosetoleranz, Fettsucht und metabolische Störungen. Das Genexpressionsmuster glich wieder dem von Wildtyp-Mäusen. Außerdem wurde die Beweglichkeit der Mäuse reaktiviert und die Neugier wurde verstärkt.

BDNF scheint ein sehr potenter Appetitzügler zu sein, der seine Wirkung gerade im DIO Modell zeigt, während er bei normal ernährten Mäusen keinen Effekt hat. Wann und ob ein solcher „genetischer Appetitzügler“ für Menschen verfügbar ist, weiß niemand. Aber wäre es nicht schön, so viel essen zu können, wie man wollte, OHNE dick zu werden? Wohl nicht. Der Säugerorganismus hat sich über Jahrmillionen entwickelt. Sollen wir diese Entwicklung durch Gentherapie stoppen, nur um ungezügelt Essen zu können? Nein. Aber kranke Menschen wären sicher froh, wenn man ihnen damit helfen könnte.


Dr. rer. nat. Hans-Joachim Partke, Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quelle L. Cao et al. Molecular therapy of obesity and diabetes by a physiological autoregulatory approach. Nature Medicine 2009 [Epub ahead of print]

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