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Typ 1 Diabetes und Stress-Proteine

(12.02.2009) Der Typ 1 Diabetes ist eine schwere Stoffwechselstörung, die durch einen vollständigen Verlust der Insulinfreisetzung verursacht wird. Der absolute Insulinmangel ist Folge einer fortschreitenden Zerstörung der körpereigenen insulin-produzierenden Betazellen in den Langerhans´schen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Eine zentrale Rolle bei diesem Vorgang spielen aktivierte Immunzellen, die im Verlauf einer chronischen Entzündungsreaktion in die Langerhans´schen Inseln einwandern und dort betazellschädigende Mediatoren freisetzen.




Hitzeschock-Proteine können Beta-Zellen vor der Schädigung durch Entzündungsprozesse schützen

Auf der Suche nach Mechanismen, mit denen Beta-Zellen vor der Schädigung durch Entzündungsprozesse geschützt werden können, rückte die Familie der Stress-Proteine in den Mittelpunkt des Interesses. Diese Protein-Familie wurde ursprünglich in Zellen entdeckt, die erhöhten Temperaturen ausgesetzt waren, wie sie bei Fieberzuständen oder bei der therapeutisch eingesetzten Wärmebehandlung von Körper-Geweben (Hyperthermie) auftreten. Stress-Proteine werden deshalb häufig auch als Hitzeschock Proteine (HSP) bezeichnet.

HSP wurden inzwischen in allen Geweben und Organen des Körpers nachgewiesen wo sie eine wichtige Schutzfunktion in den Zellen erfüllen. Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass das vermehrte Auftreten von HSP und ihre erhöhte Aktivität die Zellen nicht nur sehr wirkungsvoll vor Hitze-Stress, sondern auch vor vielfältigen anderen Stress-Situationen schützt. In bereits früher durchgeführten Untersuchungen an Zellkulturen konnten wir zudem belegen, dass Zellen mit experimentell verminderter HSP-Bildung empfindlicher gegenüber einer Schädigung durch Entzündungs-Stress werden. Diese Befunde legen die Vermutung nahe, dass die Empfindlichkeit von Betazellen gegenüber Entzündungs-Stress und damit die Entwicklung des Typ 1 Diabetes entscheidend davon abhängt, ob die Betazellen in der Lage sind, ausreichende Mengen von schützenden HSP zu bilden.

Um diese Vermutung zu überprüfen, wurden nun in einem ersten Ansatz die Induzierbarkeit von HSP in Patienten mit Typ 1 Diabetes und in gleichaltrigen gesunden Personen vergleichend untersucht. Dazu wurde den Probanden Blut entnommen und daraus die weißen Blutzellen isoliert. Die kultivierten Zellen wurden einem Hitze-Stress ausgesetzt (42,5°C für 60 Minuten) und danach die Bildung von HSP70 gemessen, das ein wichtiges Mitglied der HSP-Familie darstellt. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Störung der HSP70 Bildung in Patienten mit neu diagnostiziertem Typ 1 Diabetes. Hitze-behandelte Blutzellen von Patienten wiesen nur ca. 25 % der HSP70 Menge von Blutzellen gesunder Probanden auf. Mit fortschreitender Krankheitsdauer normalisierte sich allerdings die HSP70 Bildung in den Blutzellen wieder. Bereits acht Tage nach Diabetesmanifestation verbesserte sich die HSP70 Menge in den Blutzellen von Patienten auf ca. 50 % der HSP70 Menge die in Blutzellen von Normalpersonen nachweisbar war. Blutzellen von Patienten mit einer Krankheitsdauer über Monate, wiesen schließlich wieder eine normale HSP70 Bildung auf.

Um den Effekt von Entzündungs-Stress auf die HSP70 Bildung näher zu untersuchen, wurden kultivierte Blutzellen mit löslichen Immunzell-Produkten behandelt, wie sie zum Höhepunkt der Zerstörungsphase der Betazellen freigesetzt werden. Diese Behandlung führte zu einer deutlichen Verminderung der HSP70 Menge in den Zellen und deutet somit auf einen direkten Einfluss von Entzündungsmediatoren auf die Bildung von Stress-Proteinen hin.

Schlussfolgerung:
Obwohl die Experimente aus dem Bereich der Grundlagenforschung zunächst nur an Blutzellen durchgeführt werden konnten, belegen sie doch eine deutliche Störung der HSP Bildung bei der Manifestation des Typ 1 Diabetes. Die Befunde lassen vermuten, dass zu diesem Zeitpunkt auch die Betazellen einen verminderten Schutz vor Entzündungs-Stress aufweisen und sie damit empfindlicher für eine Schädigung durch Entzündungsvorgänge werden. Die Untersuchungen weisen aber auch darauf hin, dass die gezielte Stärkung der HSP-abhängigen Schutzmechanismen der Betazellen zu einer wirkungsvollen Strategie entwickelt werden könnte, um die Manifestation eines Typ 1 Diabetes zu verzögern oder sogar zu verhindern. Um dieses Konzept zu verfolgen sind allerdings weiterführende Untersuchungen notwendig, bei denen insbesondere die Möglichkeiten geprüft werden müssen, wie die bisher erarbeiteten Ergebnisse auf die Situation der Betazellen während der Phase der immun-vermittelten Angriffe übertragen werden können.


Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Volker Burkart, Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quelle: Burkart V, Germaschewski, L, Schloot NS, Bellmann, K, Kolb H, Deficient heat shock protein 70 response to stress in leukocytes at onset of type 1 diabetes. Biochemical and Biophysical Research Communications 2008; 369(2):421-5.

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