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Biomarker zur Risikoabschätzung des Typ 2 Diabetes

Biomarker werden in der Medizin und Biologie hauptsächlich eingesetzt, um in einem Organismus krankhafte Zustände nachzuweisen. Auch zur frühzeitigen Diagnose und Risikoabschätzung des Typ 2 Diabetes ist man derzeit intensiv auf der Suche nach neuen Markern.




Mit molekularbiologischen Methoden suchen Wissenschaftler derzeit intensiv nach neuen Biomarkern zum Nachweis den Typ 2 Diabetes. Für die Routine stehen bisher allerdings noch keine geeigneten Marker zur Verfügung.
Foto: DZD

Biomarker sind biologische Merkmale, die sich mit objektiven Verfahren messen lassen. In erster Linie dienen sie zum Nachweis krankhafter Prozesse in einem Organismus, sie können aber auch auf gesunde Vorgänge hinweisen. Während krankheitsbezogene Biomarker Informationen darüber liefern, ob eine Erkrankung droht, sagen diagnostische Biomarker etwas darüber aus, ob die Krankheit bereits besteht. Mit prognostischen Biomarkern wiederum lassen sich Aussagen darüber treffen, wie sich eine Erkrankung wahrscheinlich entwickeln wird, besonders im Hinblick auf die durchgeführte Behandlung. Der Einsatz dieser Marker erlaubt beispielsweise die Kontrolle einer eingeschlagenen Therapie („Monitoring“).

Biomarker und Typ 2 Diabetes

Mithilfe etablierter Parameter wie Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit und Body-Mass-Index (BMI) lässt sich ein Typ 2 Diabetes nur mäßig gut voraussagen.
Auch mithilfe weiterer Risikofaktoren für Typ 2 Diabetes wie Bluthochdruck, zu hohen Blutfettwerten, Mangel an sportlicher Aktivität, Alkohol- und Zigarettenkonsum, ungesunder Ernährung und das gehäufte Auftreten dieser Erkrankungen in der Familie lässt sich die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung eines Diabetes nur schwer abschätzen.

Nach den Praxisleitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft wird derzeit ein Typ 2 Diabetes mit Biomarkern

  • für den Langzeitblutzucker, dem HbA1c ≥ 6,5 % (≥ 48 mmol/mol),
  • dem Gelegenheits-Plasmaglukosewert von ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l),
  • der Nüchtern-Plasmaglukose von ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sowie
  • der Zwei-Stunden-Plasmaglukose von ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) aus dem oralen Glukosetoleranztest (oGTT)

diagnostiziert. Neue Biomarker sollen nun die Genauigkeit der Risikovorhersage weiter erhöhen und zusätzlich Aufschluss über die Krankheitsentstehung und deren Verlauf geben können.

Genetische Biomarker

Genetische Biomarker sind schon lange als potenzielle Risikomarker in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. In vielen Studien wurde beobachtet, dass bei Patienten mit Typ 2 Diabetes sowie Herzkreislauf-Erkrankungen gehäuft Diabetes-Fälle in der Familie auftreten. Laut verschiedener Studien werden knapp 60 Prozent der Geschwister von Personen mit Typ 2 Diabetes und etwa 40 Prozent der Kinder von Eltern mit Typ 2 Diabetes im Laufe ihres Lebens ebenfalls daran erkranken. Sind beide Eltern von einem Typ 2 Diabetes betroffen, liegt das Erkrankungsrisiko der Kinder sogar bei 70 bis 80 Prozent.

Bei den bisher gefundenen genetischen Biomarkern handelt es sich zum Beispiel um einzelne Erbgutveränderungen (Genmutationen, Single nucleotide polymorphisms = SNPs), aber auch um sogenannte Copy number variants, kurz CNV genannt, also eine variable Anzahl an bestimmten Erbgutfragmenten. Die bisher bekannten genetischen Risikovarianten können allerdings nur etwa zehn Prozent des vererbten Risikos für den Typ 2 Diabetes erklären. Die Untersuchung der Genetik des Typ 2 Diabetes wird zudem dadurch kompliziert, dass es offenbar Erbgutvarianten gibt, die einen Einfluss auf die Höhe von Glukosespiegeln im gesunden Bereich haben, aber nicht als Risikofaktoren für die Entgleisung der Glukosewerte in den krankhaften Bereich wirken und somit nicht zur Diabetes-Vorhersage verwendet werden können.
Epigenetische Marker stellen interessante Biomarker dar: Epigenetik bedeutet, dass Eigenschaften vererbt werden, die jedoch nicht die jeweilige DNA-Sequenz betreffen, sondern nur die Aktivität verschiedener Chromosomenabschnitte beeinflussen. Das Vorkommen verschiedener mRNA-Moleküle (mRNA = Abschrift eines DNA-Teilabschnitts) wurde ebenfalls untersucht. Bislang liegen jedoch keine Daten darüber vor, inwiefern epigenetische Marker und mRNA-Moleküle als Biomarker des Diabetes-Risikos eingesetzt werden können.

Stoffwechselmarker

Es existiert eine Vielzahl an Biomarkern aus dem Bereich der Metabolomik, also des Stoffwechsels. Unter dem Begriff Metabolomik fallen alle niedermolekularen Verbindungen, die am physiologischen Geschehen des menschlichen Körpers beteiligt sind. In der Welt der Biomarker repräsentieren sie den kleinsten Teil. Hierzu gehören Fette, Zucker, DNA-Bausteine, Aminosäuren sowie weitere niedermolekulare Stoffe. Erste Studien zeigen, dass bestimmte Fettsäuren und Aminosäuren möglicherweise mit erhöhtem Diabetes-Risiko verbunden sind. Bis zur Abschätzung der klinischen Relevanz der Befunde muss dieser Aspekt allerdings noch in weiteren Kohorten untersucht werden.

Entzündungsmarker und Botenstoffe

Adiponektin ist ein Vertreter aus der Reihe der Eiweißhormone, die in den Fettzellen produziert werden (daher auch als Adipokin bezeichnet). Adiponektin spielt eine Sonderrolle unter den Adipokinen, da hohe Konzentrationen dieses Eiweißes im Blut mit Insulinsensitivität korrelieren und niedrige Spiegel mit erhöhtem Diabetes-Risiko assoziiert sind. Bei fast allen Adipokinen sind die Richtungen dieser Beziehung genau vertauscht. Trotz dieser Assoziation mit dem Diabetes-Risiko legen die Daten bislang jedoch nahe, dass Adiponektin nicht die Risikoprädiktion patientenrelevant verbessern kann.

Fetuin A wird ausschließlich in der Leber produziert und ist nicht nur mit einer Insulinresistenz, sondern auch mit einer Fettleber assoziiert. Studien konnten zeigen, dass hohe Fetuin-A-Spiegel unabhängig vom Alter mit einem erhöhten Diabetes-Risiko einhergehen. Des Weiteren fand sich auch ein Zusammenhang mit Herzkreislauf-Erkrankungen, die unabhängig von schon bekannten Risikofaktoren wie Rauchen und Bluthochdruck waren.

Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein Biomarker, der ein Entzündungsgeschehen im Körper anzeigt. Von der American Heart Association wird er als Screening-Parameter zum Beispiel für Patienten empfohlen, die schon ein Diabetes-Risiko durch ein metabolisches Syndrom haben. Laut einer 2009 durchgeführten Metaanalyse ist das CRP jedoch kein von anderen Diabetes-assoziierten klinischen Parametern unabhängiger Risikofaktor für Typ 2 Diabetes.

Biomarker in der Praxis

Biomarker können zur Risikoabschätzung eines drohenden oder auch schon bestehenden Typ 2 Diabetes dienen. Ein wichtiges Ziel der Biomarker-Forschung besteht darin, Menschen mit einem hohen Risiko effizienter identifizieren zu können. Dies würde im Idealfall dazu führen, dass eine Entstehung bzw. Manifestation eines Typ 2 Diabetes durch therapeutische Intervention und/oder Umstellung des Lebensstils verhindert werden kann. Gegenwärtig lässt sich die Güte der Risikovorhersage mit diesen zusätzlichen Parametern bisher jedoch nicht in relevantem Maße steigern. Dies liegt zum einen an der nicht ausreichenden Standardisierung der jeweiligen Messmethoden, zum anderen sind viele Biomarker nicht unabhängig von bereits bekannten klinischen Parametern mit einem Typ 2 Diabetes korreliert. Für den Routinegebrauch in der Klinik als generelles Screening-Instrument sind diese Marker daher zurzeit noch nicht geeignet.

Biomarker in der Zukunft

Biomarker können zum besseren Verständnis der Entstehung und Entwicklung von Krankheiten beitragen. Zukünftiger Wert liegt bei der individualisierten Prävention und Therapie bei speziellen Risikogruppen. Keiner der neuen Biomarker wird jedoch zum jetzigen wie auch späteren Zeitpunkt eine ausführliche Anamnese des behandelnden Arztes ersetzen können, um das Risiko beurteilen zu können.

Diese Zusammenfassung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Aufgrund der hohen Anzahl der derzeit untersuchten Biomarker konnte nur ein Teil berücksichtigt werden.

Quellen
1. Herder et al. Biomarkers for the Prediction of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jul;90(1):52-66.
2. Herder, C. & Roden, M. Genetics of type 2 diabetes: pathophysiologic and clinical relevance. Eur. J. Clin. Invest.; 41, 679–692 (2011).
3. Dupuis, J. et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nat. Genet. 42, 105–116 (2010).
4. Stefan et al. Alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is associated with insulin resistance and fat accumulation in the liver in humans. Diabetes Care. 2006 Apr;29(4):853-7.
5. Stefan et al. Plasma fetuin-A levels and the risk of type 2 diabetes. Diabetes 2008; 57:2762-2767
6. Lee et al. Association of C-reactive protein with type 2 diabetes: prospective analysis and meta-analysis. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1040-7.

Stand: 28.07.2011

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