Newsletter  |  Montag, 22. Januar 2018, 10:59 Uhr
Startseite

Diabetes-News

Über Diabetes
Fachthemen
Ernährung
Patientenfragen

Praktische Hilfe
Diabetes und Vorsorge
Klinische Studien
Diabetes-Kalender

Selbsthilfe-Suche
Arzt-/Klinik-Suche

 
 
 
gefördert durch:
 
DPP-4-Hemmer

(23.07.2009) Ein anderer Weg, um GLP-1 therapeutisch nutzen zu können und die Wirkdauer zu verlängern, ist die Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Solche DPP-4-Hemmer verzögern die Abbaugeschwindigkeit von endogenem, physiologischem GLP-1 und führen daher zu einer längeren Wirkdauer von GLP-1. Auf diese Weise kommt es glukoseabhängig zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels, analog zur Wirkung des natürlichen GLP-1.


Tabletten

Neben dem bereits seit 2007 zugelassenen Präparat Sitagliptin (Januvia ®) ist seit 2008 auch Vildagliptin (Galvus ®) auf dem deutschen Markt verfügbar. Beide DPP-4-Inhibitoren (=Hemmer) haben eine gute blutzuckersenkende Eigenschaft, unterscheiden sich allerdings in der Wirkdauer. So kann Sitagliptin einmal täglich als Tablette genommen werden, Vildagiptin wird zweimal täglich eingenommen. Beide Medikamente hemmen das Enzym DPP-4, das körpereigenes GLP-1 abbaut. So wird die GLP-1-Konzentration verdoppelt bis verdreifacht. Das führt ebenfalls zu einer deutlichen und gewichtsneutralen Verbesserung der Blutzucker- und HbA1c-Werte.

Mit Sitagliptin wie auch mit Vildagliptin wurden in klinischen Untersuchungen, bis auf eher seltene und vorübergehende Entzündungen des Nasen-Rachenraums keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet, deren Häufigkeit höher war als bei plazebobehandelten Patienten oder bei Patienten, die einen anderen Wirkstoff zum Vergleich erhielten.

Die Effekte, die GLP-1 auf die Masse und gesunde Funktion der insulinproduzierenden Betazellen im Pankreas hat, sind auch nachzuweisen unter dem Einsatz von DPP-4 Hemmstoffen. Konkret bedeutet dies eine im Tierversuch beobachtete Verhinderung des Absterbens von Betazellen, eine Neubildung aus Vorläuferzellen und ggf. auch eine Betazellvermehrung.

DPP-4-Hemmer: Sitagliptin
Mu und Kollegen veröffentlichten ihre Ergebnisse zum Effekt der DPP-4-Hemmer auf die Betazellmasse im Jahre 2006 in der amerikanischen Wissenschaftszeitschrift „Diabetes“. An einem Diabetesmausmodell mit Defekten in der Insulinsensitivität und -freisetzung wiesen sie nach, dass eine Behandlung mit dem DPP-4-Hemmer Sitagliptin die Anzahl Insulin-positiver Betazellen in Inseln erhöhte. Dies führte zur Normalisierung der Betazellmasse. Ferner zeigten sich nach Behandlung ein signifikanter Anstieg des Insulingehaltes in den Inseln und eine verbesserte Glukose-stimulierte Insulinfreisetzung in isolierten Inseln. 

Neben den Untersuchungen im Tiermodell des Typ 2 Diabetes, wurde der positive Effekt der DPP-4-Hemmer auf die Betazellmasse auch in einem Tiermodell für den Typ 1 Diabetes bestätigt. Forscher um Christopher McIntosh von der British Columbia Universität in Vancouver, Kanada, brachten 2008 ihre Studienergebnisse an die wissenschaftliche Öffentlichkeit. Im Streptozotocin-induzierten Typ 1 Diabetesmausmodell mit anschließender Transplantation der Betazellen wurde der Effekt von Sitagliptin auf die funktionale Betazellmasse untersucht. Die Behandlung mit dem DPP4-Inhibitor wirkte sich positiv und vorbeugend auf die Überlebensrate transplantierter Inseln aus.

Zurzeit werden am Nationalen Institut für Gesundheit der USA (National Institute of Health) Studienteilnehmer für eine neue Studie rekrutiert. Das Ziel der Untersuchungen ist die Klärung der Frage, ob der DPP-4-Inhibitor Sitagliptin auch Effekte auf das Immunsystem hat. Hier ist also im besonderen der Typ 1 Diabetes im Fokus des Interesses und es soll getestet werden, ob Sitagliptin in der Lage ist, die Betazellfunktion bei frisch manifestierten Typ 1 Diabetikern zu erhalten. Da der Typ 1 Diabetes eine Krankheit darstellt, bei der das Immunsystem die Insulin-produzierenden Betazellen zerstört, wollen die Studienwissenschaftler hiermit herausfinden, ob und auf welche Weise Sitagliptin die Immunfunktion verändern und möglicherweise die Zerstörung der Zellen verhindern kann. Die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet.

DPP-4-Hemmer: Vildagliptin

Welchen Effekt bewirkt der zweite DPP-4-Hemmer Vildagliptin in Bezug auf die Inselfunktion und die Betazellmasse? Diese Frage versucht eine Studie von Bo Ahren näher zu beleuchten, ein ausgewiesener Experte auf diesem Forschungsgebiet. Eingesetzt wurden Mäuse, die in Betazellen eine gezielte genetisch verursachte Überexpression (verstärkte Bildung) des humanen Insel Amyloid Polypeptids (IAPP) besaßen. IAPP wird in Betazellen gebildet und verhindert die Freisetzung von Insulin. Die gentechnische Veränderung der Mäuse führte also zu einer gesteigerten IAPP-Bildung und resultierte folglich  in einer gestörten Insulinsekretion und Glukoseintoleranz. Zeigen konnte die Forschergruppe von Ahren in der Studie aus 2007, dass der Einsatz von Vildagliptin bei diesen Mäusen die Glukosetoleranz und die Insulinantwort verbesserte. Sie schlussfolgerten aus ihren Resultaten eine durch Vildagliptin hervorgerufene Verbesserung der Inselfunktion sowie der Inselstruktur.

In einer über 2 Jahre angelegten, von der Firma Novartis unterstützten Studie, wurde von Scherbaum und Kollegen die Wirksamkeit einer Vildagliptin Therapie untersucht. Während die Kontrollgruppe unter Plazeboeinnahme nach dem Beobachtungszeitraum erhöhte HbA1c-Werte zeigte, blieben die Werte unter Vildagliptin im Gesamtverlauf betrachtet nahezu unverändert. Detaillierte Analysen ließen dann die Autoren zu dem Schluss kommen, dass Vildagliptin bei Typ 2 Diabetikern in der Lage ist, ein Fortschreiten des Funktionsverlustes der Betazellen zu bremsen.

Bekannt ist, dass DPP-4-Inhibitoren die Blutglukose bei Typ 2 Diabetikern erniedrigt sowie die Glukosetoleranz durch Erhöhung des Insulins und Reduzierung des Glukagons im Plasma erreicht. Gleichzeitig kommt es durch die DPP-4-Inhibitoren aber auch zu einer Erniedrigung der Nüchtern-Blutzuckerkonzentrationen. Bestätigt wurde der positive Effekt von DPP-4 in einer Anfang des Jahres herausgegebenen Studie von D’Alessio und Kollegen. Sie wiesen nach, dass der DPP-4-Inhibitor Vildagliptin zu einer Verbesserung der Inselfunktion und zu einer Erhöhung der Insulinfreisetzung bei Typ 2 Diabetikern führt. 

Zusammenfassung:
Natürliches GLP-1 ist aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit therapeutisch nicht zu nutzen, da das Hormon durch das Enzym DPP-4 gespalten und inaktiviert wird. Daher wurden die o. g. wirksamen Präparate der DPP-4-Hemmstoffe entwickelt, die durch Inhibierung der abbauenden Enzyme den Abbau von GLP-1 verhindern. Während der Vorteil des GLP-1-Analogons darin liegt, dass es zu einer deutlichen Gewichtsreduktion bei den Patienten kommt, liegt der Nachteil in der täglichen subkutanen Injektion. DDP-4-Hemmer hingegen werden ein- bis zweimal täglich oral appliziert, was die Patientencompliance fördert. Gegenüber den GLP-1-Analoga findet sich allerdings keine Gewichtsabnahme unter der Therapie.  Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) hat in ihrer im Oktober 2008 veröffentlichten, aktualisierten Therapie-Leitlinie DPP-4-Hemmer in Kombination mit Metformin als Therapieoption aufgenommen.

Die Sichtung der aktuellen Literatur zeigt, dass bis zum heutigen Datum eine Vielzahl, interessanter Studien im Tiermodell erfolgten und den positiven Effekt von GLP-1 und DPP-4-Hemmern auf die Betazellmasse anzeigen. Es gibt viele Hinweise dafür, dass eine Diabetestherapie mit DPP-4-Hemmern und auch GLP-1-Analoga zu einer Regeneration und Verbesserung der Betazellfunktion führt. Die Insulinsekretion wird nachweislich verbessert. Die Übertragung auf den Menschen, insbesondere der Nachweis einer Betazellprotektion durch die Inkretinmimetika und DPP-4-Hemmer steckt allerdings noch in den Kinderschuhen. Erste Hinweise für eine Verbesserung des funktionellen Status der insulinproduzierenden Betazellen lassen sich klinischen Studienergebnissen entnehmen. Diese neue Generation der Antidiabetika scheint laut präklinischen Studien zufolge auch die Zahl der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse zu erhöhen. Der definitive Nachweis einer soliden Verbesserung der Betazellmasse und –funktion ist aber methodisch schwierig und wird voraussichtlich einige Jahre Therapie benötigen. Es bleibt also nur abzuwarten.

Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin von Diabetes-heute.de, Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quellen:
Ahren B et al. DPP-4 inhibition improves glucose tolerance and increases insulin and GLP-1 responses to gastric glucose in association with normalized islet topography in mice with ß-cell-specific overexpression of human islet amyloid polypeptide. Regul Peptides 143: 97-103, 2007
 D’Alessio DA et al. Treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves fasting islet-cell function in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 94: 81-88, 2009
Drucker DJ: Glucagon-like peptide 1 and the islet ß-cell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis. Endocrinology 144: 5145-5148, 2003
Drucker DJ and Nauck MA The incretin system: glucagons-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 368: 1696-1705, 2006
Farilla L et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 144: 5149-5148, 2003
Kim SJ et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV with sitagliptin (MK 0431) prolongs islet graft survival in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes 57: 1331-1339, 2008
Mu J et al. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic ß-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Diabetes 55: 1695-1704, 2006
Scherbaum WA et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. Diabetes Obes Metab 10:1114-1124, 2008
Suarez-Pinzon W et al. Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes 57: 3281-3288, 2008

Darstellung zum Ausdrucken