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GLP-1 Analoga

(16.07.2009) Die Insulinausschüttung bei Mahlzeiten wird nicht nur durch den Anstieg der Blutzuckerkonzentrationen im Körper des Menschen ausgelöst, sondern auch durch Signale aus dem Magen-Darm-Trakt: den Inkretinhormonen. Sogenannte L-Zellen im Darm produzieren das Hormon GLP-1 (Glukagon-Like Peptid 1). Dort wird es so lange gelagert, bis Nahrungsreize zu ihrer Freisetzung führen.


Krustenechse

Das zufällig im Speichel der nordamerikanischen Krustenechse entdeckte Hormon Exendin-4 führte zur Entwicklung eines neuartigen Antidiabetikums
GLP-1 ist ein Peptid, bestehend aus 30 Aminosäuren mit vielfältigen Wirkungen, die geeignet sind, den Blutzucker bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu kontrollieren:
1.) die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse wird erheblich verstärkt;
2.) das Blutzucker-anhebende Hormon Glukagon wird an der Sekretion gehindert;
3.) die Magenentleerungsgeschwindigkeit wird durch GLP-1 wesentlich verzögert;
4) GLP-1 hemmt den Appetit, verstärkt das Sättigungsgefühl und führt zu einer Gewichtsreduktion.

Werner Otto Carl Creutzfeldt († 2006) und Prof. Michael Nauck waren mit ihren Forschungsstudien bahnbrechend an der Entdeckung der Inkretinhormone beteiligt. In einer Creutzfeldt-Arbeit von 1979 wurde ein als GIP-1 (Glucose-dependent insulinotropic Peptid) bezeichnetes Hormon beschrieben, das bei stoffwechselgesunden Menschen im Darm den Blutzucker steuert. Damit waren die so genannten „Inkretine“ entdeckt. Erst seit 1990 erwachte in der Wissenschaft ein breites Interesse an Inkretinen, nachdem in der Genforschung das GLP-1 als Gen-Sequenz bestimmt werden konnte.

Natürliches GLP-1 ist aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit therapeutisch nicht zu nutzen, da das Hormon durch das Enzym DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase IV) gespalten und inaktiviert wird.

GLP-1 Analoga, die die Wirkung von natürlichem GLP-1 nachahmen und nicht so schnell durch die DPP-4 abgebaut werden, sind daher eine neue Option zur Behandlung von Typ 2 Diabetikern. Auf der Suche nach der geeigneten Substanz half der Zufall: Im Speichel der Gila-Krustenechse entdeckte ein Tierforscher einen Stoff, der dem GLP-1 sehr ähnelt. Der Exendin-4 benannte Stoff, der an menschliche GLP-1 Rezeptoren des Pankreas und andere Organe bindet, löst eine identische Wirkung wie GLP-1 aus. Dieses 39 Aminosäuren lange Peptid war jedoch resistent gegen DPP-4 und verlieh ihm damit die notwendige Stabilität. Die Weiterentwicklung dieses Polypeptids mündete in die therapeutisch wirksamen Medikamente Exenatide, das unter dem Namen Byettaâ seit mehr als 2 Jahren verschrieben werden kann und Liraglutide, das voraussichtlich Ende dieses Jahres auf den Markt kommen wird. Klinische Studien mit Exenatide (2 Injektionen pro Tag) und Liraglutide (1 Injektion pro Tag) zeigten eine Senkung der nüchtern und postprandial (nach den Mahlzeiten) gemessenen Glukosewerte, des HbA1c (1-2 %) sowie eine Gewichtsreduktion (2-5 kg).

Eine Vielzahl von Tierstudien und Untersuchungen an isolierten Zellen deuten daraufhin, dass GLP-1-Analoga und auch DPP-4-Hemmer die Betazellfunktion verbessern, fördernde Einflüsse auf die Neubildung von Betazellen (=Inselzellen) haben und deren Apoptose (Zelluntergang) verhindern können. Das längerfristige Ziel allerdings, den Effekt auf den Menschen zu übertragen und in klinischen Studien zu untersuchen, ist noch weit entfernt, da erst wenige Untersuchungen an menschlichen Zellen durchgeführt wurden.

Bereits im Jahre 2003 wurden erste Studienergebnisse an menschlichen Zellen zum Einfluss von GLP-1 auf die Betazellfunktion bzw. Apoptose bekannt. Farilla und Kollegen des Cedars-Sinai Medical Centers in US- amerikanischen Los Angeles präsentierten ihre Ergebnisse an frisch isolierten humanen Inselzellen. Sie zeigten, dass GLP-1 den Untergang der Zellen für 5 Tage verhindern konnte. Weiterhin erhöhte die Behandlung mit GLP-1 signifikant die Anzahl Insulin-positiver Zellen, erhöhte den Insulingehalt und verbesserte die Glukose-abhängige Insulinfreisetzung.

Nicht nur für Personen mit einem Typ 2 Diabetes sind die Studien zur Regeneration der Betazellmasse durch GLP-1 von großem Interesse, sondern auch Typ 1 Diabetiker sollten aufhorchen. Die Forschergruppe um Alex Rabinovitch, einem sehr bekannten kanadischem Wissenschaftler auf diesem Gebiet, ist es gelungen, in NOD Mäusen (Diabetesmausmodell) durch die Behandlung mit GLP-1 und Gastrin eine normoglykämische Stoffwechsellage in diabetischen NOD Mäusen zu erreichen. Es wurde gezeigt, dass die Kombinationstherapie den pankreatischen Insulingehalt und die Betazellmasse erhöhte sowie die Betazellapoptose erniedrigte. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die beiden Substanzen GLP-1 und Gastrin gemeinsam zwei Ziele haben: zum einen den zellulären Mechanismus, der das Betazellwachstum und das Überleben fördert, zum anderen den immunologischen Mechanismus, der die Zerstörung der Betazellen durch das Immunsystem beim Typ 1 Diabetes stoppt. Folglich bietet der Einsatz der beiden Substanzen eine „hoffnungsvolle Strategie“, den Betazellverlust bei Personen mit Typ 1 Diabetes aufzuhalten. 


Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin von Diabetes-heute.de, Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quellen:
Drucker DJ: Glucagon-like peptide 1 and the islet ß-cell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis. Endocrinology 144: 5145-5148, 2003
Drucker DJ and Nauck MA The incretin system: glucagons-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 368: 1696-1705, 2006
Farilla L et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 144: 5149-5148, 2003
Suarez-Pinzon W et al. Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes 57: 3281-3288, 2008

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