In einer deutschen Apotheke können Sie theoretisch zwischen mehr als 70 unterschiedlichen Insulinprodukten (DDG Insulintabelle 2000) auswählen. Bei dieser Vielfalt ist es auf den ersten Blick gar nicht so einfach, die Übersicht zu behalten.

	Prof. Dr. med. Thomas Haak, Chefarzt Diabetes Zentrum; Bad Mergentheim

Hier eine Übersicht über diesen Artikel:

-Mehr als 70 unterschiedliche Insulinprodukte auf dem Deutschen Markt

-Woher kommt das Insulin?

-Insulin ist eine konzentrierte Lösung

-Normalinsulin contra Turboinsulin?

-Verzögerungsinsulin — so langsam wie möglich

Mehr als 70 unterschiedliche Insulinprodukte auf dem Deutschen Markt

In einer deutschen Apotheke können Sie theoretisch zwischen mehr als 70 unterschiedlichen Insulinprodukten (DDG Insulintabelle 2000) auswählen. Bei dieser Vielfalt ist es auf den ersten Blick gar nicht so einfach, die Übersicht zu behalten. Bei genauerer Betrachtung zeigt sich jedoch, dass es bei Insulinen zwar eine große Produktpalette gibt, sich aber nur eine kleine Anzahl dieser Insuline durch besondere Eigenschaften von der breiten Masse abhebt. Die Vielfalt an Insulinen ergibt sich zum einen aus der Tatsache, dass auf dem deutschen Markt verschiedene Hersteller von Insulin vertreten sind, und zum anderen daraus, dass die Insuline durch unterschiedliche Herstellungsverfahren gewonnen sowie in unterschiedlichen Konzentrationen und Mischungen angeboten werden.

Woher kommt das Insulin?

Beim Stoffwechselgesunden wird das Hormon Insulin von den Langerhans-Zellen der Bauchspeicheldrüse hergestellt. Bei der Synthese dieses Hormons werden verschiedene Aminosäuren in einer fest vorgegebenen Reihenfolge zu einer Aminosäurekette aneinandergefügt. Letztendlich entsteht auf diesem Weg ein komplexes Eiweißgebilde, welches aus 51 Aminosäuren, der A-Kette mit 21 und der B-Kette mit 30 Aminosäuren, aufgebaut ist.

Kommt es infolge des Diabetes mellitus dazu, dass Insulin durch Injektion ersetzt werden muss, gibt es im Labor gewonnene biosynthetisch hergestellte Insuline, welche das fehlende körpereigene Hormon ersetzen. In den Anfängen der Insulintherapie wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen gewonnen. Bei diesen sogenannten tierischen Insulinen unterscheidet sich die Aminosäurekette bei Rinderinsulin an zwei Stellen und bei Schweineinsulin an einer Position von menschlichem Insulin (Abb.1).

Wegen ihrer besseren Verträglichkeit werden die auf dem Markt erhältlichen tierischen Insuline heute nur noch aus Schweinebauchspeicheldrüsen gewonnen, die synthetisch so verändert werden, dass sie exakt dem Aufbau des menschlichen Insulins entsprechen.

Zum aktuellen Zeitpunkt werden jedoch mehr als 95 % aller Insulinbehandlungen in Deutschland mit gentechnologisch hergestellten Humaninsulinen durchgeführt, welche in ihrem Aufbau ebenfalls dem menschlichen Insulin identisch sind. Der deutsche Insulinmarkt wird durch 5 Unternehmen bestimmt. Dazu zählen die deutschen Hersteller Aventis Pharma AG (ehemals Hoechst AG) und Berlin-Chemie AG, sowie der dänische Pharmakonzern Novo Nordisk und die amerikanische Firma Eli Lilly and Company. Neu auf dem Insulinmarkt sind seit Oktober 2000 die Humaninsuline der Firmen B. Braun Petzold GmbH und ratiopharm GmbH.

Insulin ist eine konzentrierte Lösung

Insuline sind in Deutschland in unterschiedlichen Konzentrationen erhältlich. Die Konzentration der für die Insulinpens hergestellten 3 ml Penpatronen beträgt 100 Insulineinheiten pro ml Lösung (U-100 Insulin). Das bedeutet, dass in einer Penpatrone mit 3 ml Insulinlösung insgesamt 300 Einheiten Insulin enthalten sind.

Patienten, die Insulin mit der Spritze selbst aufziehen, verwenden in der Regel U-40 er Insuline. Diese werden in 10 ml Fläschchen angeboten und die Lösung hat eine Konzentration von 40 Insulineinheiten pro ml Lösung, also 400 Insulineinheiten pro Fläschchen. Das Insulin in den Reservoiren der Insulinpumpen ist ebenfalls meistens U-100-Insulin.

Zugefügt werden der Insulinlösung bei der Herstellung noch andere Substanzen beigemengt. Hierbei handelt es sich um verschiedene Konservierungsstoffe und desinfizierende Substanzen, wie z.B. Phenol oder Cresol. Diese sind auch verantwortlich für den typischen Geruch des Insulins. Den sogenannten Verzögerungsinsulinen werden Verzögerungsstoffe zugesetzt, welche die Geschwindigkeit der Insulinwirkung verlangsamen. Alle verwendeten Substanzen sind in der zugesetzten Menge gesundheitlich unbedenklich. Nur in Ausnahmefällen gibt es Patienten, die auf diese Stoffe allergisch reagieren.

Normalinsulin contra Turboinsulin?

Die Geschwindigkeit, in welcher das gespritzte Insulin aus dem Unterhautfettgewebe in den Blutkreislauf aufgenommen wird, ist u.a. abhängig von der verwendeten Insulinart. Prinzipiell gibt es nur zwei Insulinpräparationen, kurzwirksame und langwirksame Insuline sowie Mischungen daraus.

Die kurzwirksamen Insuline sind unter verschiedenen Synonymen bekannt und werden eingesetzt, um die schnelle Insulinantwort des Stoffwechselgesunden, z.B. nach Nahrungsaufnahme zu imitieren. Am häufigsten werden sie als "Normalinsulin" bezeichnet, früher wurde oft der Ausdruck "Altinsulin" verwendet. Der Wirkungseintritt dieser Insuline beginnt 10-30 min nach der Injektion, die maximale Wirkung tritt nach 120-150 min ein und die durchschnittliche Wirkungsdauer wird mit 5-8 h angegeben. Einen weiteren entscheidenden Einfluss auf das Wirkungsprofil des Insulins hat die gespritzte Insulinmenge. Je höher die gespritzte Dosis ausfällt, desto stärker und länger wirkt das injizierte Insulin. Nach der Injektion von Normalinsulin ins Unterhautfettgewebe kommt es zu einer Zusammenlagerung von jeweils 6 Insulinbausteinen = Hexamer (griechisch 6), der sogenannten Hexamerisierung. Diese 6er-Bausteine zerfallen dann wieder in Einzelbausteine und werden durch die Poren der Kapillarmembran in die Blutbahn aufgenommen (Abb.2).

Aus der Zeit, die für diesen Prozess benötigt wird, ergibt sich der sogenannte Spritz-Ess-Abstand. An diesem Mechanismus setzt das Wirkprinzip einer neuen Generation von Normalinsulinen, den sogenannten Insulinanaloga, an. Bei den Insulinanaloga, die unter den Produktnamen Humalog® (Insulin Lispro) und Novo Rapid® (Insulin Aspart) auf dem Markt sind, wurde der Aufbau der Aminosäurekette gentechnologisch insofern verändert, dass es zu keiner Zusammenlagerung bzw. Hexamerisierung der Insulinbausteine mehr kommen kann. Um dies zu erreichen wurden bei Humalog die Aminosäuren Prolin und Lysin der B-Kette vertauscht. Bei Novo Rapid wurde an der B-Kette ein Austausch von Aminosäurebausteinen vorgenommen. Hier wurde die Aminosäure Prolin durch die Aminosäure Asparaginsäure ersetzt (Abb. 3).

Neu auf dem Markt seit dem Jahre 2004 ist Insulin Glulisin (Apidra, Sanofi/Aventis). Hier wurde in der B-Kette an Position 3 Asparagin durch Lysin und an Position 29 Lysin durch Glutaminsäure (siehe Abbildung 4) ersetzt.

Als Folge der Veränderung der Insulinstruktur werden die Analoginsuline deutlich rascher ins Blut aufgenommen. Damit entsprechen die messbaren Wirkprofile nach Injektion eher dem physiologischen Insulinwirkverlauf des Stoffwechselgesunden nach einer Mahlzeit, als dies bei den herkömmlichen Insulinen der Fall ist. Im direkten Vergleich konnte gezeigt werden, dass diese Insuline sich durch einen schnelleren Wirkungseintritt, ein früheres Wirkmaximum sowie eine kürzere Wirkdauer hervortun. Konkret beginnt der Wirkungseintritt sofort nach der Injektion, die maximale Wirkung tritt nach 0,5 bis 1,5 h ein und die durchschnittliche Wirkdauer wird bei Humalog mit 2-5 h, bei Novo Rapid mit 3-5 h angegeben. Des weiteren ist die Abhängigkeit der Wirkdauer von der Insulindosis wesentlich geringer, als dies bei Normalinsulin der Fall ist. So kann bei hohen Insulindosen das Risiko von überlappenden Insulinwirkungen bei aufeinanderfolgenden Injektionen minimiert werden.

Für die Praxis bieten die Insulinanaloga gegenüber den herkömmlichen Insulinen einige Vorteile. Bei der Verwendung dieser Insuline entfällt die Notwendigkeit eines Spritz-Ess-Abstandes, was besonders für Patienten, die in ihrem Alltag mehr Flexibilität wünschen, eine deutliche Verbesserung darstellt. Außerdem konnte in zahlreichen Studien belegt werden, dass die schnellen Turboinsuline zu einer Absenkung der postprandialen Blutzuckerwerte (Anstieg nach dem Essen) führen, sowie dass die Anzahl schwerer Hypoglykämien, besonders in der Nacht, signifikant abnimmt.

Trotz dieser Vorteile sind die Analoga nicht automatisch für jeden Patienten die bessere Alternative. Aufgrund des kürzeren Wirkprofils können Zwischenmahlzeiten nicht bei der Insulininjektion zur Hauptmahlzeit mit eingeplant werden, sondern müssen immer direkt abgedeckt werden. Des weiteren kann es notwendig werden die Basalabdeckung zu verändern, um Insulinlücken z.B. in den Abendstunden zu überbrücken. Auch ist die Bedeutung der postprandialen Blutzuckerwerte in Bezug auf die Entstehung bzw. Entwicklung von Folgeschäden noch in der Expertendiskussion, da es gegenwärtig an eindeutigen Befunden diesbezüglich mangelt. Vergleicht man den HbA_1c- Wert unter Gabe von Normalinsulin und Insulinanaloga, kam es in den bisher durchgeführten Studien. zu einer leichten Absenkung des HbA_1c- Wertes. Für den klinischen Alltag stellt dieser Unterschied jedoch nur eine geringfügige Verbesserung dar.

Verzögerungsinsulin — so langsam wie möglich

Um die basale Insulinsekretion des Stoffwechselgesunden zu ersetzen, wurden Ende der 30er Jahre langwirksame Insuline entwickelt, welche umgangssprachlich als Verzögerungs- oder Basalinsuline bezeichnet werden. Auch hier gibt es mittlerweile herkömmliche und Designerlangzeitinsuline. Um eine verzögerte Absorption des gespritzten Insulins aus dem Unterhautfettgewebe zu erreichen, werden den herkömmlichen Insulinpräparationen bestimmte Substanzen bzw. Salze zugesetzt die zu einer "Ausfällung" des Insulins führen. Bei dieser Ausfällung bilden sich schwer lösliche Komplexe, welche vor ihrer Aufnahme in den Blutkreislauf wieder aufgelöst werden müssen und dadurch eine längere Wirkdauer zur Folge haben.

Die heute am häufigsten verwendeten Verzögerungsinsuline sind NPH-Insuline, denen das Neutrale Protamin Hagedorn (NPH) zugesetzt wird. Bei längerwirkenden Insulinenpräparationen liegt das Insulin, mit Ausnahme der klargelösten Surfeninsuline, als Suspension vor und muss vor Gebrauch gründlich durchmischt werden. Die Wirkung von NPH-Insulinen setzt bei subkutaner Gabe nach 30-60 min ein. Je nach injizierter Menge liegt das Wirkmaximum zwischen 4 und 8 h und die durchschnittliche Wirkdauer wird von den Herstellern mit 12-18 h angegeben. Die Erfahrung in der klinischen Praxis zeigt jedoch, dass die meisten Verzögerungsinsuline nach 8-12 h ihre Wirkung verlieren, so dass der Blutzuckeranstieg am Nachmittag, bei 2-maliger Basalinjektion, für viele Patienten problematisch ist. Ein weiterer Schwachpunkt herkömmlicher Verzögerungsinsuline ist die stark ausgeprägte Insulinwirkung 4-6 h nach Injektion. Dies kann insbesondere in der Nacht ein Problem darstellen, weil der maximale Wirkungspeak des Verzögerungsinsulins zwischen 2 und 4 Uhr zu einem Zeitpunkt eintritt, wenn die Zellen sehr insulinempfindlich sind. Als Folge des Zusammentreffens dieser Faktoren kann es zu einer erhöhten Unterzuckerungsneigung in der Nacht bei gleichzeitig hohen bzw. schwankenden Morgenwerten kommen.

Besonders schwierig bekommt man dieses Problem bei Patienten mit Morgendämmerungsphänomen (Dawn-Phänomen) in den Griff, die aufgrund ihrer Neigung zu einem starken Anstieg des Blutzuckerspiegels in den frühen Morgenstunden eine hohe Dosis von abendlichem NPH-Insulin benötigen. In diesen Fällen kann ein Versuch mit dem Insulin Semilente, welches in die Gruppe der zinkverzögerten Insuline gehört, eine Problemlösung bieten. Semilente weist von seiner Absorptionskinetik im Gewebe gegenüber den NPH-Insulinen eine Besonderheit auf, die für Patienten mit Dawn-Phänomen Vorteile bietet, weil es langsamer und länger wirkt als NPH-Insulin und kein so stark ausgeprägtes Wirkmaximum hat. Die anderen zinkverzögerten Insuline wie z.B. Monotard, Ultratard oder Insulin Novo Lente finden heute in der Praxis kaum noch eine Anwendung.

Darüber hinaus gibt es Insuline, deren Eigenschaften durch die Zugabe von Aminoquinurid (Handelsname Surfen) verändert werden. Allerdings wurden bei längerer Anwendung surfenhaltiger Insulinpräparationen im Vergleich mit NPH-Insulin häufiger allergische Reaktionen und Hautveränderungen beobachtet, weshalb sie nur noch bei wenigen Patienten eingesetzt werden.

Von einem idealen Insulinpräparat zur Abdeckung des basalen Insulinbedarf wünscht man sich also ein möglichst flaches und gleichmäßiges Wirkprofil. Aus diesem Grund gibt es seitens der insulinproduzierenden Industrie vielfältige und langjährige Bemühungen, solche Präparate zu entwickeln. Bisher ist es nur der Firma Aventis (früher Hoechst) gelungen, ein Basalinsulinanalogon bis zur Markteinführung zu entwickeln. Seit Juni 2000 ist das Insulin Glargin (Studienname HOE901) unter dem Handelsnamen Lantus auf dem deutschen Markt erhältlich. Bei diesem Insulin wurden gentechnologisch 2 Veränderungen vorgenommen. Zum einen wurde die B-Kette des Insulins an der Position 30 um 2 Arginin-Aminosäuren verlängert, und zum anderen wurde in der A-Kette die Aminosäure Asparaginsäure durch den Baustein Glycin ersetzt (Abb.4). Als Folge dieser Veränderungen kommt es unter physiologischen Bedingungen bei einem pH-Wert von 7,36 zur Ausfällung des Insulins in Form von Polyhexamerkristallen. Diese Polyhexamere werden dann zu Hexa,- D- bzw. Monomeren aufgespalten und gelangen als solche letztendlich in den Blutkreislauf. Der Wirkbeginn von Insulin Lantus ist nach ca. 3-4 h nachweisbar. Die mittlere Wirkdauer liegt bei 24 h und die Wirkung verläuft nach Erreichen des Insulinspiegels (ca. 4 h nach Injektion) relativ gleichmäßig, d.h. ein Wirkmaximum ist nicht zu identifizieren.

In klinischen Studien bei Patienten mit Ty-1 Diabetes konnten das Risiko schwerer und v.a. nächtlicher Unterzuckerungen signifikant vermindert werden, während es gleichzeitig zu einer Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte kam. Weitere Vorteile in der Praxis sind, dass durch den Wegfall der morgendlichen Insulininjektion eine "Spritze" eingespart werden kann und der Betroffene gleichzeitig mehr Flexibilität z.B. in Bezug auf das Ausschlafen am Wochenende erhält. Darüber hinaus ist Lantus eine neue Option für Patienten, die durch die hohen Nüchternblutzuckerwerte infolge des Dawn-Phänomens schwer einstellbar sind. Obwohl Lantus eine interessante Alternative zu den herkömmlichen Langzeitinsulinen darstellt, ist es nicht automatisch für jeden Patienten die bessere Lösung. Bei sehr insulinempfindlichen Patienten, die weniger als 10 Einheiten Basalinsulin pro Tag benötigen, muss auch Lantus meist auf eine abendliche und morgendliche Injektion verteilt werden, weil das 24 h Wirkprofil bei kleinen Insulinmengen nicht erreicht wird. Ebenso gelingt es nicht bei jedem Patienten, die Problematik des Dawn-Phänomens mit Lantus in den Griff zubekommen. Da das Insulin erst seit kurzer Zeit zugelassen und auf dem Markt erhältlich ist, muss auch der Einsatz bei Risikopatienten wie Kindern, Schwangeren sowie Tumorpatienten zwischen Arzt und Betroffenen sorgfältig abgewogen werden. Die klinischen Erfahrungen nach einem Jahr Lantus sind vielversprechend, aber letztendlich wird erst die Erfahrung im Alltag der kommenden Jahre zeigen, inwieweit Lantus die hohen Erwartungen tatsächlich erfüllen kann, die es auf den ersten Blick verspricht.

Mit dem Insulin Detemir (Levemir ®) ist ein weiteres Verzögerungsinsulin mit verbesserten Eigenschaften auf den Markt kommen. Im Vergleich zum Humaninsulin fehlt beim Insulin Detemir an der B-Kette die Aminosäure Threonin in der Position 30. Zusätzlich wurde an der Aminosäure Lysin in Position 29 eine Fettsäure angelagert (Abb.5).

Als Folge dieser Veränderung des Insulinaufbaus kommt es zu einer Bindung von Detemir an Körpereiweiß (Albumin). Diese Verbindung wird langsam wieder aufgelöst und das Insulin gelangt auf diesem Wege "verzögert" in den Blutkreislauf. In klinischen Studien konnten auch beim Insulin Detemir die Vorteile einer längeren Wirkung sowie eines geringeren und später auftretenden Wirkmaximums beobachtet werden. Insulin Detemir zeigt eine gleichmäßigere und besser vorhersagbare Wirkung als die herkömmlichen Insuline, so dass ihr Einsatz sich besonders bei den Patienten lohnt, bei denen der Blutzucker häufig stark und unerklärlich schwankt.

Im Gegensatz zu den Verzögerungsinsulinen liegen die Analoga in klarer Lösung vor, so dass die Notwendigkeit der Durchmischung vor der Injektion entfällt. Zusammenfassend bietet der "moderne" Insulinmarkt also auch für sogenannte Problemfälle ein umfassendes Instrumentarium. Mit Hilfe der gentechnologischen Möglichkeiten, werden die Insuline immer besser auf die physiologischen Bedürfnisse abgestimmt, so dass es zunehmend möglich wird, auch schwierige Stoffwechseleinstellungen in den Griff zu bekommen. Wichtig ist es, auftretende Probleme der Einstellung gemeinsam mit dem Arzt zu identifizieren und mit Hilfe der aktuellen Möglichkeiten der Insulintherapie gezielte Lösungsstrategien zu erarbeiten und auszuprobieren.

Dipl. oec. troph. Kerstin Bayer-Pörsch; Heiko Feßler; Prof. Dr. med. Thomas Haak; alle Diabetes Zentrum Mergentheim

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